Fos アンサンブルは海馬内の安定した空間マップをエンコードして形成する

May 19, 2024

Nature volume 609、pages 327–334 (2022)この記事を引用

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海馬では、空間地図は場所細胞によって形成され、文脈記憶はエングラムとして符号化されていると考えられています1、2、3、4、5、6。 エングラムは通常、初期遺伝子 Fos の発現によって特定されますが、行動する動物における Fos 発現を駆動し、Fos 発現によって形成される神経活動パターンについてはほとんど知られていません 7、8、9、10。 したがって、Fos を発現する海馬ニューロンが空間地図もコードしているかどうか、また Fos の発現が場所コードの特定の特徴と相関し、影響を与えるかどうかは不明です 11。 今回我々は、仮想現実で海馬に依存した空間学習課題を実行するマウスのFos誘導をモニタリングしながら、カルシウムイメージングでCA1ニューロンの活動を測定した。 私たちは、高い Fos 誘導を持つニューロンが、高度に相関した活動を持つ細胞のアンサンブルを形成し、環境を均等にタイル化する信頼性の高い場所場を示し、近くの非 Fos 誘導細胞よりも数日にわたってより安定したチューニングを行うことを発見しました。 スパース遺伝的機能喪失アプローチを使用して、Fos 機能を持つ隣接細胞と持たない隣接細胞を比較すると、Fos 機能が破壊されたニューロンは、活動の信頼性が低く、空間選択性が低下し、日を通じた安定性が低いことがわかります。 私たちの結果は、Fos 誘導細胞が正確で安定した空間的に均一なマップをエンコードすることによって海馬の場所コードに寄与していること、および Fos 自体がこれらの場所コードの形成に因果的な役割を果たしているということを示しています。 したがって、フォスのアンサンブルは、海馬機能の 2 つの重要な側面、つまり文脈記憶のエングラムと、認知マップの基礎となる場所コードを結び付ける可能性があります。

海馬には、記憶の符号化と検索において特権的な役割を持つエングラム細胞が含まれています4,12。 エングラム細胞は通常、記憶のエンコード中に活性誘導性の転写因子 Fos13 の発現によって特定され 7、その同期活性化が強力な記憶想起を引き起こす可能性があります 8,14。 Fos 発現によって定義されるニューロンが、たとえば特定の環境と嫌悪感のある結果との間の永続的な関連付けを形成するために使用できる状況に関する情報を保持しているという証拠が増えています。 さらに、海馬には、環境の空間地図をコード化する場所細胞が含まれており、空間記憶とナビゲーションをサポートすると考えられています2、3、15、16。

海馬の記憶におけるエングラムニューロンとプレース細胞の役割にもかかわらず、これらの細胞間の関係については驚くほどほとんど知られていない。その理由の一部は、Fos発現を行動中の先行する神経活動パターンと関連付けることが難しいことである5、11、17、18、19、20。 ,21、そして、場所細胞の研究に使用される典型的な空間学習パラダイムでは、海馬の Fos 発現ニューロンが広範囲に特徴づけられていないためです。 したがって、我々は、空間記憶課題を実行するマウスの海馬における Fos 発現を駆動する神経活動パターンを解明しようとしました。

神経活動と Fos の関係が双方向であることは注目に値します。 Fos は、一度誘導されると、行動に関連するニューロンのマーカーとして機能するだけでなく、細胞、シナプス、回路の修飾を制御する遺伝子発現プログラムの重要な調節因子として機能し、それによってネットワーク活動を微調整します 11,22,23,24。 しかし、エングラム理論と認知マップ理論の両方が、海馬の記憶を安定させるためにシナプス可塑性が起こることを示していますが、記憶の形成、固定、および回復のメカニズムをより深く理解するための入り口としてFosの機能を研究した研究はほとんどありません。

この目標に向けて、我々は最近、Fos が海馬 CA1 領域の細胞型特異的な抑制性可塑性を調整し、モリス水迷路における海馬依存の空間学習に Fos の機能が必要であることを実証しました 24。 これらの結果は、場所細胞の発火に対する阻害の既知の影響と空間学習における場所細胞の役割を考慮すると、Fos が場所コードを調節する可能性があることを示唆しています 16,27,28。 しかし、Fosが実際に空間ナビゲーション中の場所細胞機能の側面の調節に積極的な役割を果たしているかどうかはまだ判明していませんでした。